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癌细胞笼络DNA"修理队"

2017-4-23 环球解密

对人类结肠癌细胞和小鼠的实验中,由美国约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心的科学家领导的一个研究组说,他们有证据表明当细胞中通常用于修复DNA损伤的一个部件不正常运作的时候,癌症就出现了。这组科研人员说,如果进一步的研究证实了这些发现,它们可能会带来新的抗癌药物分子靶标或者用于检测癌症复发的检验方法。

科学家已经知道了慢性炎症这种癌风险因子可能破坏DNA。他们也已经知道癌细胞的扩散能力部分是由于所谓的“表观遗传学”因素,这些因素破坏了基因在应当开启或关闭时的开关的能力。在5月8日出版的《癌细胞》(Cancer Cell)杂志报告的这项新研究中,这组科学家通过把注意力转向称为CHD4的蛋白质,发现了在这两种现象之间的联系,这种蛋白质与DNA损伤修复有关系。

以Stephen B. Baylin 实验室的一位博士后研究人员Limin Xia为首的这组科研人员设计了实验从而确定CHD4蛋白如何修复DNA损伤,Stephen B. Baylin是医学博士、Virginia 与D.K. Ludwig教席肿瘤学与医学教授、基梅尔癌症中心科研项目副主任。

首先,这组科研人员在实验室中把人类结肠癌细胞暴露在过氧化氢中,过氧化氢通过一种炎症样过程损伤DNA,也就是产生带负电荷的高度活性的分子,称为活性氧自由基。这些实验表明了在暴露于双氧水数分钟之后,CHD4 就存在于DNA损伤部位,并且很快就伴随出现了部分由甲基转移酶类构成的其他蛋白质的一个“修理队”,甲基转移酶类是把甲基放在基因上从而让基因“沉默”即关闭它们的蛋白质。

然后,这个研究组使用一个激光束导致结肠癌细胞系的DNA损伤。CHD4和它的修理队蛋白质再一次扑向了受损部位。

“这个结果提示,CHD4及其伴随蛋白质的存在可能是修复DNA损伤的一个通用系统的一部分,” Baylin说。他说,当这个研究组通过遗传干扰这个基因从而制止细胞制造CHD4,在暴露于过氧化氢或激光之后,伴随它的蛋白质就没有出现,这为这种理论增加了支持。

Baylin说,推测起来,这种机制存在从而在细胞修复DNA的时候关闭受损区域的基因。然而,他说,这个修理队可能坚守在某些基因周围,即便在DNA修复完成或持续进行的时候也让它们一直关闭。

这个研究组指出,一直被关闭的那些类型的基因可能与癌症有联系。这组科研人员发现,在结肠癌细胞中的最可能已经被甲基化因此也就被关闭的8个基因被认为是潜在的肿瘤抑制者。进一步的研究表明,这些基因也与CHD4一起富集。当科研人员阻止细胞制造CHD4之后,这些基因失去了它们的甲基化并且被重新激活,有能力制造阻止癌细胞扩散的蛋白质。

这组科研人员发现,结肠癌、肺癌和其他癌症的很大一部分——在30%到40%之间——比健康组织有远远更高水平的CHD4。 这组科研人员对于CHD4如何被吸引到受损DNA感到好奇,他们发现CHD4与一种称为8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(OGG1)的酶直接相互作用,后者在DNA的一种碱基——鸟嘌呤受损后把它清除掉。当这组科研人员清除掉8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(OGG1)之后,CHD4无法到达DNA被破坏的部分。

当他们对结肠癌细胞的DNA进行染色从而定位8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(OGG1)的时候,他们发现它位于当癌症发生时常常被关闭的8个肿瘤抑制基因上。

最后,这组科研人员进行了一系列的实验从而研究两组结肠癌细胞的行为,其中一组典型地具有高水平的CHD4 ,科研人员使用遗传技术降低了另一组的这种蛋白的水平。

那些未被修改的结肠癌细胞容易地在皮氏培养皿中运动,穿透了那里的其他细胞膜,并且在活体小鼠的一个区域迁移到另一个区域,制造出了新的肿瘤。

然而,CHD4被关闭的细胞失去了所有这些癌细胞的能力。 Baylin说减少肿瘤中的CHD4的数量可能是治疗癌症的一种方法,而追踪高水平的8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(OGG1)可能对于衡量癌症复发风险有用。

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