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解密生理时钟机制

2017-10-6 环球解密

今年诺贝尔奖生医奖,由美国科学家Michael Rosbash、Jeffrey Hall、Michael Young,因为对生理时钟研究的贡献,一同获得!

每年十月的第一个礼拜,因为诺贝尔奖的关系,每天都像等著看健达出奇蛋里面又掉出什么新玩具。今年的诺贝尔医学奖在开奖前,有人押宝这几年的当红炸子鸡 CRISPR,有人看好锋头如日中天的癌症免疫疗法。星期一大奖一开,奖落三位美国科学家,以肯定他们对生理时钟相关研究的贡献。而且这三位科学家从事的研究对象,是观察小小的果蝇飞飞飞的基础研究。虽出乎众人所料,得奖的这三位桂冠科学家 Michael Rosbash、Jeffrey Hall、Michael Young和果蝇研究,绝对是既实至名归、又众望所归。

虽然自 2013 年开始,这三位诺贝尔奖新得主就在各大奖上榜上有名,但美好的星期一早上那通诺贝尔委员会电话,还是没在算盘内。Rosbash 博士接到电话的时候,才清晨五点,说他当时睡得像猪一样,还以为家里有谁过世了。现职纽约洛克斐勒大学的 Young 博士更可爱,说他惊讶的连鞋子都不会穿了;然后想了想,穿鞋子前要先穿袜子;然后又想了想,发现,阿不对,穿袜前还得先穿裤子才可以啊。

Rosbash、Hall,与 Young 三人,在年轻的时候,抢着想先把调控生理时钟机转的基因给找到。而在比他们更早、更早前,科学家就发现一件很有趣的事。如果让老鼠、仓鼠这类夜行动物,在永远的黑暗里自在倘佯着生活,完全不给这些实验动物光照,老鼠、仓鼠的作息还是大抵以 24 小时为周期,误差可能在正负一到两分钟间。这很神奇吧?像是动物体内自有一个小小的时钟,滴答滴答地跟着地球自转周期一起摇摇摆摆旋转似的。于是,动物体内所内建的昼夜节律自此有了名字:拉丁文里的绕着转(circa)和天(dies),两相拼成了“circadian”这个字,也就是大家常常听到的生理时钟(circadian clock)。

在 1970 年代的时候,动物行为(例如累了睡、睡饱了清醒这件事)能否被基因左右,还是个让科学家吵翻天的事。但普遍的共识倒也同意,调控生理时钟的关键不在环境所给予的刺激里,而就在动物个体里。当时,美国加州理工学院Seymour Benzer 实验室的学生 Ron Konopka,利用致突变物诱发果蝇的基因体产生基因突变,然后再筛选哪些果蝇突变株的周期因此发生改变。Konopka当时筛选出三种果蝇品系,一种品系的周期变长(变成 28 小时),一种周期变短(变成 19 小时),另一种的周期则完完全全被打乱。但这三种突变株果蝇的基因突变,后来都被发现座落在同一处基因区块。Benzer、Konopka和其他科学家,把这个管着周期的基因叫做 period。

1984 年时,Hall 和 Rosbash 联手一起成功把 period 基因定序,当年十月将结果发表在《Cell》期刊。两个月后,Young 博士实验室的结果,也刊载于《Nature》上。有趣的是,period 基因所表现出来的蛋白质 PER,大部分都在细胞核内。Hall 和 Rosbash 仔细观察 PER 蛋白质和 mRNA 的表现量,发现其有起有落,周期大概也是 24 小时。后来,能跟 PER 蛋白一起合作、调控生理周期的其他基因、与蛋白质也相继被找到,陆续拼凑出了一个比较完整的机制。

简单来说,主要的关键角色除了 PER,还有 TIM 蛋白(由基因 timeless 而来)。PER 蛋白跟 TIM 蛋白在白天的时候,会在细胞质内被合成,随着两个蛋白质一直被生成,所形成的 PER-TIM 蛋白复合体浓度在细胞质内逐渐增加,最后会进到细胞核内。当 PER-TIM 蛋白复合体登堂入室到细胞核内之后,会把负责活化它们基因的转录因子 CLK 和 CYC 蛋白从 DNA 上踢掉。CLK 和 CYC 蛋白分别由 clock 和 cycle 基因所编码,也负责起始 PER 跟 TIM 两组 RNA 的转录。因此,当 PER 把 CLK-CYC 复合体从 DNA 上踢掉,也同时关掉了 PER 和 TIM 自身 RNA 的合成,于是,随着转录为 RNA 的量下降,PER 和 TIM 蛋白半衰期时间一到,也是是自有命数地被降解,细胞质内的PER 和 TIM 蛋白浓度也就又回归到基础线了。当 PER 和 TIM 蛋白浓度下降,CLK-CYC 蛋白复合体又可以生龙活虎的重操旧业,开始努力唧唧复唧唧,转录著 PER 和 TIM 的 RNA,于是,细胞质内的 PER 蛋白和 TIM 蛋白浓度,自然又上升拉!于是,许多蛋白彼此之间互相调控,也就周而复始的让生理时钟自有昼夜周期了。

生理时钟重要吗?这个大哉问如今已是毫无置疑。生理时钟不但调控著作息,生理代谢,更对免疫系统、神经系统,生物行为与精神心情状态,甚至是肠道内菌丛,都扮演着至关重大的角色。Rosbash、Hall,与 Young 三人的获奖,不仅同时肯定了已过世的Benzer与Konopka 对这领域的贡献,更让这基础研究里无数科学家一起努力的成果,一起被看见!下次长途飞行而受时差之苦,或是熬夜使生理时钟混乱而晕头转向时,或许也能想起,2017 年获奖的这三位诺贝尔桂冠学者穷毕生之力所一手奠基的这领域吧!

参考资料:

最先定序 period 的两篇论文:

Hall 与 Rosbash 实验室:Reddy P, Zehring WA, Wheeler DA, Pirrotta V, Hadfield C, Hall JC, Rosbash M. Molecular analysis of the period locus in Drosophila melanogaster and identification of a transcript involved in biological rhythms. Cell. 1984 Oct;38(3):701-10.

Young 实验室:Bargiello TA, Jackson FR, Young MW. Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature. 1984 Dec 20-1985 Jan 2;312(5996):752-4.

最先发现果蝇周期发生改变而将基因定位到同一个基因座的Benzer 实验室:

Konopka RJ, Benzer S. Clock mutants of Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971 Sep;68(9):2112-6.

其他资料:

Panda S, Hogenesch JB, Kay SA. Circadian rhythms from flies to human. Nature. 2002 May 16;417(6886):329-35. Review. PMID: 12015613

Ledord H, Callway E. Circadian clocks scoop Nobel prize. Nature. 2017 (550):18.

Turek FW. Circadian clocks: Not your grandfather's clock. Science. 2016 Nov 25;354(6315):992-993. Review. PMID: 27885003

Kolata G. 2017 Nobel Prize in Medicine goes to 3 Americans for body clock studies. The New York Times.

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